¿Por qué algunos estudios no encuentran un aumento del colesterol LDL?

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Introducción

En los últimos años se han popularizado diversos estudios que concluyen que el colesterol presente en los alimentos tiene poco o ningún efecto sobre el colesterol LDL. Estos resultados han llevado a muchas personas a afirmar que el colesterol dietario no influye en los niveles de colesterol sanguíneo.

Antes de continuar, conviene distinguir dos preguntas diferentes. La primera es si el colesterol dietario aumenta las concentraciones de colesterol LDL; esta pregunta se responde principalmente mediante estudios con la mayor validez interna posible, como los estudios metabólicos de custodia (metabolic ward studies) y los ensayos clínicos aleatorizados de alimentación (feeding trials). La segunda es si ese aumento del colesterol LDL se traduce en un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, una pregunta que requiere otro tipo de evidencia. Aunque ambas están relacionadas, este artículo se centrará en la primera.

Sin embargo, incluso en este tipo de estudios, la capacidad para detectar un efecto depende no solo del diseño metodológico, sino también de que se cumplan determinados supuestos metodológicos.

Sin embargo, incluso este tipo de estudios, con la mayor validez interna, pueden no detectar un efecto si no se cumplen determinados supuestos metodológicos. En otras palabras, un resultado depende no solo de la intervención realizada, sino también de que se cumplan las condiciones necesarias para que dicho efecto pueda observarse.

Tres de los supuestos metodológicos más importantes que deben considerarse al interpretar estos estudios son los siguientes:

A. El efecto del colesterol dietario depende del consumo habitual

Los metaanálisis de ensayos metabólicos controlados muestran que la respuesta del colesterol sanguíneo al colesterol dietario sigue una relación hiperbólica, y no lineal. En otras palabras, añadir 100 mg de colesterol a la dieta no siempre produce el mismo incremento del colesterol sérico (1).

Figura 1.Relación hiperbólica entre el colesterol dietario y el colesterol sanguíneo. Cuando el consumo habitual de colesterol es bajo, pequeños incrementos en la ingesta producen mayores aumentos del colesterol sérico. Sin embargo, conforme el consumo habitual aumenta, el efecto adicional se vuelve progresivamente menor. Adaptado de McNamara (2000).

Como se observa en la Figura 1, la pendiente de la curva es mayor al inicio y luego comienza a aplanarse. Esto significa que la respuesta del colesterol sanguíneo disminuye progresivamente conforme aumenta el consumo habitual de colesterol.

Este comportamiento se explica, en gran parte, porque la respuesta depende del consumo basal de colesterol. Las personas que habitualmente consumen cantidades bajas suelen experimentar un mayor incremento cuando aumentan su ingesta, mientras que en quienes ya consumen cantidades elevadas el efecto adicional suele ser menor. En otras palabras, el cuerpo responde de manera diferente según la cantidad de colesterol a la que ya está adaptado.

En palabras más sencillas: El efecto del colesterol dietario no funciona como un interruptor ("a más colesterol, siempre el mismo aumento"), sino como una curva que se va saturando conforme aumenta la ingesta.

Estos hallazgos han sido respaldados por evidencia más reciente. En una metarregresión de 55 ensayos clínicos aleatorizados (2652 participantes), Vincent y colaboradores observaron que los modelos no lineales (Michaelis-Menten y Hill) describen mejor la relación entre el colesterol dietario y el colesterol LDL que un modelo lineal. Asimismo, tras ajustar por los cambios en la ingesta de ácidos grasos de la dieta, estimaron que un incremento de 100 mg/día de colesterol dietario se asociaba con un aumento aproximado de 4,46 mg/dL en el colesterol LDL. Estos resultados refuerzan la importancia de considerar el consumo habitual de colesterol y la naturaleza no lineal de esta relación al interpretar la evidencia científica (2).

La importancia de controlar la dieta completa

Una segunda limitación metodológica frecuente es no controlar completamente la alimentación de los participantes durante la intervención. Por ejemplo, si un estudio comparaba un grupo que consumía dos huevos al día con otro que no los consumía, el grupo control podía compensar aumentando, de forma consciente o inconsciente, el consumo de otros alimentos ricos en colesterol, como queso o carne. Como consecuencia, la ingesta total de colesterol entre ambos grupos terminaba siendo muy similar, dificultando detectar diferencias en el colesterol sanguíneo (Figura 2).

Figura 2. Ejemplo de cómo la compensación espontánea del consumo de otros alimentos ricos en colesterol puede reducir la diferencia en la ingesta total de colesterol entre los grupos de estudio.

Por ello, controlar únicamente el alimento en estudio no siempre es suficiente. Si el resto de la alimentación también cambia, el verdadero efecto del colesterol dietario puede pasar desapercibido.

Este tipo de limitaciones puede observarse en algunos ensayos clínicos. Por ejemplo, David L. Katz comparó el consumo de huevos con un desayuno compuesto por un Egg McMuffin de McDonald's (3), mientras que otro estudio utilizó un sándwich de desayuno con salchicha y queso como alimento comparador (4). En un tercer ensayo, los huevos se compararon con un desayuno a base de avena; sin embargo, esta preparación incluía una cantidad considerable de leche, lo que también aportaba colesterol (5). En los tres casos, el alimento comparador contenía cantidades relevantes de colesterol, reduciendo la diferencia real en la ingesta total de colesterol entre los grupos y, por tanto, dificultando detectar diferencias en el colesterol sanguíneo.

En conjunto, la evidencia indica que el colesterol dietario sí puede modificar el colesterol sanguíneo, aunque la magnitud de este efecto depende del contexto dietético, del consumo habitual de colesterol y de las características de cada individuo. Por ello, afirmar que "el colesterol de la dieta no incrementa el colesterol sanguíneo" no refleja adecuadamente la complejidad de la evidencia científica.

La variabilidad de la exposición también importa

Una tercera limitación metodológica consiste en evaluar poblaciones donde la variabilidad de la exposición es reducida. Esto ocurre con frecuencia en estudios realizados en personas con hipercolesterolemia, diabetes o colesterol elevado, donde muchos participantes presentan niveles similares de colesterol LDL o patrones dietéticos comparables.

Desde una perspectiva epidemiológica, Geoffrey Rose explicó que cuando la exposición a un factor de riesgo es relativamente homogénea dentro de una población, resulta más difícil detectar su asociación con una enfermedad (6). En otras palabras, si casi todos los participantes presentan niveles parecidos de colesterol LDL o consumen cantidades similares de colesterol dietario, existe poco contraste entre ellos, disminuyendo la capacidad del estudio para encontrar asociaciones. Este concepto se ilustra en la Figura 3.

La Figura 3. Cuanto menor sea la variabilidad en el consumo de colesterol entre los participantes, menor será el contraste de exposición y, por tanto, la capacidad del estudio para detectar asociaciones.

¿Y cuándo ocurre esto en la práctica?

Con frecuencia, esto ocurre en estudios realizados en personas con hipercolesterolemia, diabetes o colesterol elevado. Del mismo modo, algunos ensayos compararon intervenciones en las que la diferencia en la ingesta de colesterol entre los grupos fue relativamente pequeña, reduciendo el contraste de exposición y, con ello, la capacidad del estudio para detectar asociaciones (7)(8)(9). Cuando la mayoría de los participantes parte de niveles similares de LDL, el contraste entre ellos disminuye y, con ello, la capacidad del estudio para detectar diferencias.

Este principio también ayuda a interpretar algunos estudios observacionales. Si una población consume de manera relativamente uniforme alimentos ricos en colesterol como huevos, carnes rojas o productos procesados, será más difícil identificar el efecto específico de un solo alimento sobre el riesgo cardiovascular, ya que la exposición global al colesterol dietario es muy similar entre la mayoría de los participantes.

Por ello, al interpretar este tipo de estudios no solo importa quiénes participaron, sino también qué tan diferente era realmente la exposición entre los participantes evaluados.

Comprender estas limitaciones metodológicas no significa descartar los estudios que no encontraron un aumento del colesterol LDL, sino interpretarlos dentro del contexto adecuado. Cuando se considera el conjunto de la evidencia científica, instituciones como la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos y la EFSA no establecen un requerimiento mínimo de colesterol dietario y recomiendan limitar su consumo al mínimo posible dentro del marco de una dieta saludable (10)(11). Estas recomendaciones son coherentes con la evidencia que demuestra una relación causal entre el colesterol LDL y la enfermedad cardiovascular (12).

Conclusiones

1. La ausencia de asociación en algunos estudios no implica necesariamente que el colesterol dietario no aumente el colesterol LDL. Antes de interpretar estos resultados, es fundamental analizar las características metodológicas de cada estudio.

2. Factores como el consumo habitual de colesterol, el control del resto de la alimentación y la variabilidad de la exposición pueden reducir la capacidad de un estudio para detectar el verdadero efecto del colesterol dietario sobre el colesterol LDL.

3. Al considerar el conjunto de la evidencia científica, las principales organizaciones internacionales no establecen un requerimiento mínimo de colesterol dietario y recomiendan limitar su consumo al mínimo posible dentro del contexto de una dieta saludable, en concordancia con la evidencia que demuestra una relación causal entre el colesterol LDL y la enfermedad cardiovascular.

Referencias:

1. Hopkins PN. Effects of dietary cholesterol on serum cholesterol: a meta-analysis and review. The American journal of clinical nutrition. 1992 Jun 1;55(6):1060-70.

2. Vincent MJ, Allen B, Palacios OM, Haber LT, Maki KC. Meta-regression analysis of the effects of dietary cholesterol intake on LDL and HDL cholesterol. The American journal of clinical nutrition. 2019 Jan 1;109(1):7-16.

3. Katz DL, Evans MA, Nawaz H, Njike VY, Chan W, Comerford BP, Hoxley ML. Egg consumption and endothelial function: a randomized controlled crossover trial. International journal of cardiology. 2005 Mar 10;99(1):65-70.

4. Njike V, Faridi Z, Dutta S, Gonzalez-Simon AL, Katz DL. Daily egg consumption in hyperlipidemic adults-Effects on endothelial function and cardiovascular risk. Nutrition Journal. 2010 Jul 2;9(1):28.

5. Ballesteros MN, Valenzuela F, Robles AE, Artalejo E, Aguilar D, Andersen CJ, Valdez H, Fernandez ML. One egg per day improves inflammation when compared to an oatmeal-based breakfast without increasing other cardiometabolic risk factors in diabetic patients. Nutrients. 2015 May 11;7(5):3449-63.

6. Rose G. Sick individuals and sick populations. International journal of epidemiology. 2001 Jun 1;30(3):427-32.

7. Drouin-Chartier JP, Chen S, Li Y, Schwab AL, Stampfer MJ, Sacks FM, Rosner B, Willett WC, Hu FB, Bhupathiraju SN. Egg consumption and risk of cardiovascular disease: three large prospective US cohort studies, systematic review, and updated meta-analysis. bmj. 2020 Mar 4;368.

8. Godos J, Micek A, Brzostek T, Toledo E, Iacoviello L, Astrup A, Franco OH, Galvano F, Martinez-Gonzalez MA, Grosso G. Egg consumption and cardiovascular risk: a dose–response meta-analysis of prospective cohort studies. European journal of nutrition. 2021 Jun;60(4):1833-62.

9. Xu L, Lam TH, Jiang CQ, Zhang WS, Zhu F, Jin YL, Woo J, Cheng KK, Thomas GN. Egg consumption and the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: Guangzhou Biobank Cohort Study and meta-analyses. European journal of nutrition. 2019 Mar 1;58(2):785-96.

10. Institute of Medicine. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein, and amino acids. Washington (DC): National Academies Press; 2005.

11. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol. EFSA J. 2010;8(3):1461. doi:10.2903/j.efsa.2010.1461.

12. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European heart journal. 2017 Aug 21;38(32):2459-72.